白起坑杀赵国降卒时，王翦与蒙骜巡弋于营垒之外，将拼死奔逃至营外的降卒一一翦杀干净，也显示了他作为将军恪守命令的残忍一面。
秦王政五年（前241年），赵将庞煖以合纵之术，纠集韩、魏、楚、燕，大军二十万，以春申君黄歇为帅，最后一次伐秦。从蒲坂渡过黄河，由华州进围渭南。秦相吕不韦亲统大军二十五万，以蒙骜、李信、王翦、桓齮、内史腾为将，分五路御敌。王翦献策与吕不韦，虚张旗帜，调集各营精兵五万，往袭楚军。大将李信督粮官运粮误期，按律当斩。因众将求情虽免于一死，却被杖责，衔恨夜奔楚营泄密。徒有其名的春申君，不待通知四国，畏难撤军而退。五国合纵破败，庞煖在击退秦军来袭后，只好罢兵撤围。从此六国再也不能得窥函谷关，只能坐待灭亡之日的到来。王翦的军事才干得以充分的表现。
翌年，吕不韦愤恨五国攻秦，赵为首谋，以蒙骜为将，张唐副之，将兵五万伐赵。同时以秦庄襄王亲子长安君成峤率兵五万，将军樊於期为副，以为后援。不满吕不韦专权，同时对秦王嬴政的亲子身份持有疑义的樊於期策动长安君为乱。政治上颇具头脑的王翦奉命率军十万，以将军桓齮、王贲（王翦子）为先锋，前往屯留平叛。鉴于樊於期骁勇无敌，王翦设计使小将杨端和混入城内，说降不谙事务的长安君，并为内应。致使樊於期败绩，亡命燕国，投奔燕太子丹。王翦于是为巩固嬴政权力地位立下了大功。
秦王政十一年，将军桓齮奉命伐赵。为赵国代郡名将李牧所败。嬴政废桓齮，以王翦、杨端和为将，分道伐赵。王翦从太原出兵，遭遇李牧，逡巡难进。采纳王敖献策，伪与李牧讲和，信使往来不绝。同时贿通赵国奸臣郭开，以李牧与敌沟通罪名，使赵王杀李牧。秦军失却了强敌，从井径、常山长驱直入赵境，于秦王政十九年（前228年）灭赵。
荆轲刺秦王事败后，嬴政愤而发大军攻燕，以王翦为将，王贲副之。于易水北岸大败燕太子丹。往攻蓟州，是时，因为积劳成疾，王翦以年老病疾自请告老回频阳。秦王以李信代之为将，破辽东，下平壤，于二十五年灭燕。其间，其子王贲于嬴政二十二年灭魏。
三晋即下，嬴政开始谋划进攻地大物博的楚国。问计于王翦，将以多少兵力灭楚。王翦答曰，需六十万。嬴政复问于青年将军李信，信以二十万作答。秦王以王翦年老昏聩为由，启用李信为将，攻略楚国。初战，秦军连下楚国 数城，李信遂持勇冒进，杀弟楚哀王自立的楚王负刍，以项燕为将，统军二十万，水陆并进，设伏于鲁台山等处，大败李信，追逐三日三夜，尽复失地。嬴政大怒，尽削李信封爵。亲赴频阳，请王翦出山，收罗国内所有壮丁，凑足六十万，命王翦统率，攻伐楚国。明了权利内幕，并老谋深算的王翦深知：秦王以举国之兵交付自己，疑虑必重，稍有不慎，自己将迎来杀身之祸。于是，每下一城，他总要上书秦王，请求封地、赏赐，以为子孙的基业。以无厌的贪心，表示自己只图富贵而没有个人野心的心迹，以坚秦王之志，打消他的顾虑。王翦大军前后相续，左右呼应，项燕所部东奔西堵，疲于奔命，屡显败绩。项燕为秦将鄣邯所困，自杀殉国，楚国大势已去。公元前223年，秦军攻陷寿春，楚亡。
秦王政五年（前241年），赵将庞煖以合纵之术，纠集韩、魏、楚、燕，大军二十万，以春申君黄歇为帅，最后一次伐秦。从蒲坂渡过黄河，由华州进围渭南。秦相吕不韦亲统大军二十五万，以蒙骜、李信、王翦、桓齮、内史腾为将，分五路御敌。王翦献策与吕不韦，虚张旗帜，调集各营精兵五万，往袭楚军。大将李信督粮官运粮误期，按律当斩。因众将求情虽免于一死，却被杖责，衔恨夜奔楚营泄密。徒有其名的春申君，不待通知四国，畏难撤军而退。五国合纵破败，庞煖在击退秦军来袭后，只好罢兵撤围。从此六国再也不能得窥函谷关，只能坐待灭亡之日的到来。王翦的军事才干得以充分的表现。
翌年，吕不韦愤恨五国攻秦，赵为首谋，以蒙骜为将，张唐副之，将兵五万伐赵。同时以秦庄襄王亲子长安君成峤率兵五万，将军樊於期为副，以为后援。不满吕不韦专权，同时对秦王嬴政的亲子身份持有疑义的樊於期策动长安君为乱。政治上颇具头脑的王翦奉命率军十万，以将军桓齮、王贲（王翦子）为先锋，前往屯留平叛。鉴于樊於期骁勇无敌，王翦设计使小将杨端和混入城内，说降不谙事务的长安君，并为内应。致使樊於期败绩，亡命燕国，投奔燕太子丹。王翦于是为巩固嬴政权力地位立下了大功。
秦王政十一年，将军桓齮奉命伐赵。为赵国代郡名将李牧所败。嬴政废桓齮，以王翦、杨端和为将，分道伐赵。王翦从太原出兵，遭遇李牧，逡巡难进。采纳王敖献策，伪与李牧讲和，信使往来不绝。同时贿通赵国奸臣郭开，以李牧与敌沟通罪名，使赵王杀李牧。秦军失却了强敌，从井径、常山长驱直入赵境，于秦王政十九年（前228年）灭赵。
荆轲刺秦王事败后，嬴政愤而发大军攻燕，以王翦为将，王贲副之。于易水北岸大败燕太子丹。往攻蓟州，是时，因为积劳成疾，王翦以年老病疾自请告老回频阳。秦王以李信代之为将，破辽东，下平壤，于二十五年灭燕。其间，其子王贲于嬴政二十二年灭魏。
三晋即下，嬴政开始谋划进攻地大物博的楚国。问计于王翦，将以多少兵力灭楚。王翦答曰，需六十万。嬴政复问于青年将军李信，信以二十万作答。秦王以王翦年老昏聩为由，启用李信为将，攻略楚国。初战，秦军连下楚国 数城，李信遂持勇冒进，杀弟楚哀王自立的楚王负刍，以项燕为将，统军二十万，水陆并进，设伏于鲁台山等处，大败李信，追逐三日三夜，尽复失地。嬴政大怒，尽削李信封爵。亲赴频阳，请王翦出山，收罗国内所有壮丁，凑足六十万，命王翦统率，攻伐楚国。明了权利内幕，并老谋深算的王翦深知：秦王以举国之兵交付自己，疑虑必重，稍有不慎，自己将迎来杀身之祸。于是，每下一城，他总要上书秦王，请求封地、赏赐，以为子孙的基业。以无厌的贪心，表示自己只图富贵而没有个人野心的心迹，以坚秦王之志，打消他的顾虑。王翦大军前后相续，左右呼应，项燕所部东奔西堵，疲于奔命，屡显败绩。项燕为秦将鄣邯所困，自杀殉国，楚国大势已去。公元前223年，秦军攻陷寿春，楚亡。
王翦以胜利之师顺势伐齐，前221年，灭齐，完成了秦帝国的统一大业。
王翦交还兵权，告老还乡。不复出仕，遂得以善终。
他在政治上是精明的，富有远见和头脑的。他也深深了解自己的君主，不对他抱有任何不切实际的幻想。因此他得以保全自己。秦灭六国，大功无人可出于王翦父子之右。
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