目前，全球针对乙肝病毒感染有2种方法，即干扰素α衍生物（IFNs）和核苷（酸）类似物（NAs）。介绍相关药物研发周期、上市时间、作用机理等，有助于更加深入地了解现有方法与新颖方法之间区别，以及药品研发周期长特点。

乙肝现有药物上市时间表，了解研发周期长，新药HH-003正进行Ib期

干扰素α（IFN-α），于1991年首次获批应用于HBV感染。但科学家发现，将聚乙二醇链添加到IFN-α，能够显著改善其药理特性。因此，在2005年，IFN-α被其PEG化的对应物PEG-IFN-α所取代。现如今，主要有2种形式的PEG-IFN-α，即PEG-IFN-α2a（Pegasys，罗氏公司Roche）和PEG-IFN-α、α2b（Pegintron，默克公司）。

它们改善了药代动力学，并允许更长的半衰期，可以每周给药。PEG-IFN-α采用皮下给药，具有直接抗病毒和免疫调节活性作用。其主要不足之处是，仍会引起不良反应，包括流感样症状、骨髓抑制、疲劳和抑郁，且皮下给药也带来药物依从性低等问题。核苷（酸）类似物占据乙肝抗病毒药物主要市场，这类药物能够抑制乙肝病毒的逆转录酶活性，因此阻止HBVDNA复制。这是核苷类抑制乙肝病毒主要机理。

这类药物大多数的活性形式是三磷酸，这是由于它们被肝细胞激酶磷酸化而产生的。核苷三磷酸脂类似物是RT的底物。在逆转录过程中，它们充当立即或延迟转录终止子，并阻止（-）和（+）HBV DNA链合成。这些核苷类似物都是口服给药，具有可接受的药代动力学和有限的药物相互作用。全球已获批针对乙肝病毒有8种NA，其中，恩替卡韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺占据当前NA主流市场。

从乙肝药品研发周期和上市时间看，全球首个批准针对HBV有效的NA，是拉米夫定（LAM）。LAM于1998年在美国获批上市，并以每日口服给药1次，未观察到更多副作用。LAM不再被广泛使用，主要原因是LAM不及后续开发出来的新药有效，且LAM在IV期后观察到多数CHB 1-5年内都会产生耐药性。LAM的长期使用受到与病毒RT活性位点YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）基序突变相关的耐药性发展限制。

在拉米夫定后，2002年阿德福韦酯（ADV）研发并上市，也成为继LAM后下一个获批的NA。ADV同样以每日服用1次，仅显示出很少副作用。2005年，恩替卡韦（ETV）获批上市，ETV也被全球临床医学专家证明具有出色耐药性，并可降低HCC发生率。2006年，替比夫定（LDT）被批准上市。2008年，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF，Viread）首次发布即上市。

2016年，富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF，国内名称富马酸丙酚替诺福韦）首次发布上市，其研发用于应对TDF的剂量限制性毒性。2017年，科学界发现了另一种类似物马来酸贝西福韦（Besivo），与替诺福韦相比，Besivo显示出降低骨骼与肾脏毒性特性。通过学习这些知识，有助于了解新药研发周期长，风险大特点。

除以上介绍全球主流方法NA和IFNs之外，目前科学界还发现的HBV复制周期潜在靶标主要有，HBV进入抑制剂、靶向cccDNA、RNA干扰、反义寡核苷酸、HBV聚合酶抑制剂、衣壳组装调节剂或衣壳抑制剂等。许多人关心HH-003研究进展，试验题目：HH-003注射液在健康成年人中的Ia期临床研究，该Ia期研究已完成；试验题目：HH-003注射液在慢性乙肝患者中多次给药的安全性的Ib期临床研究，该Ib期研究正在进行中。