郑吉因功绩突出被封为安远侯，食邑千户，晋升为卫司马。神爵二年（前60年）汉宣帝设西域都护府，治乌垒城，任命郑吉为“护鄯善以西使者”。使其统领西域36国，颁行朝廷的号令，护卫丝绸之路南道。从此西域地区正式列入了西汉王朝的版图。西域都护为保障丝路通畅，可调遣西域诸国的军队，诸国有乱时，可发兵征讨。公元前53年解忧公主被狂妄的儿子细沈瘦围控在赤谷城内，都护郑吉闻讯，立即派兵解围。在乌就屠杀狂王自立为昆弥时，汉遣破羌将军辛武贤率大军至敦煌欲征乌就屠。郑吉考虑汉军兵马疲惫，便派冯夫人劝说乌就屠，化干戈为玉帛，避免了一场战争。这也是郑吉作为西域都护保鄣西域安宁的例证。
自郑吉首任西域都护始，至王莽时都护李崇兵败西域止，西汉王朝在西域任命了十八位西域都护。根据史书的记载可知，西汉时册封西域诸国王、侯及各级首领并颁发印绶共376人。西域都护府的设置表明西域地区正式纳入祖国版图。实现了汉武帝“广地万里、重九译，致殊俗，威德遍于四海”的战略构想。自此以后，历代中央政权都将西域地区视为故土，行使管辖权。郑吉为汉朝统一西域，促进西域地区经济社会发展做出了重要贡献。公元前49年，郑吉逝世后，被赐谥号为缪侯。
从张骞出使(前139年)到西域都护府的建立(前59年)前后80年时间，“汉之号令班西域矣，始自张骞而成于郑吉。”第一任西域都护郑吉理应为在开拓西域的过程中可与张骞比肩并列的历史人物。
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